パーキンソン病モデルマウスに対するPKA/Rap1カスケード活性化の効果

大脳基底核は随意運動の制御に重要な脳領域で、中脳のドパミン神経の変性・脱落によりパーキンソン病（Parkinson’s disease, PD）が引き起こされる。運動開始時の大脳皮質運動野の活動を模倣するように覚醒下のマウスの大脳皮質運動野を電気刺激し、その応答を大脳基底核の出力核である黒質網様部（substantia nigra pars reticulata, SNr）から細胞外単一ユニット記録により記録すると（図１A）、一過性の早い興奮−抑制−遅い興奮という三相性の応答が認められる（図１B）。これまでの研究から、早い興奮はハイパー直接路、抑制は直接路、遅い興奮は間接路を経由し、この応答が随意運動の制御に重要であることが示唆されている。

直接路にはドパミンD1受容体（D1R）が発現しており、ドパミンによるD1Rの刺激はその下流に存在するPKA/Rap1カスケードを活性化し、直接路の興奮性を高めることが明らかにされてきた。そこで、6-hydroxydopamine (6-OHDA)を用いて片側PDモデルマウスを作製し（図2A）、このマウスの直接路においてPKA/Rap1カスケードを活性化し（図2B）、運動障害や神経活動に与える影響を解析した（図2C, D）。

その結果、PKA、Rap1を活性化したPDモデルマウスではPDモデルに特徴的な運動障害に有意な改善が認められた（図2C）。さらに、大脳皮質を電気刺激したときの応答をSNrで記録すると、 PDモデルマウスでは直接路を介する抑制が消失して興奮のみが認められた（図2D左）のに対し、 PKA、Rap1を活性化したPDモデルマウスでは正常マウスと同様の早い興奮−抑制−遅い興奮という三相性の応答が認められた（図2D中、右）。 これらの結果から、PDモデルマウスでは直接路を介する神経伝達が消失し、運動の開始機能が失われたことにより運動障害が生じているのに対し、PKA/Rap1カスケードを活性化すると直接路を介する神経伝達が回復し、運動の開始機能が回復したことにより運動症状に改善が認められたと考えられる。PKA/Rap1カスケードは新たなPD治療薬のターゲットとなり得ることを示唆している。

本研究で用いている覚醒下のマウスからの細胞外単一ユニット記録の技術を用いた共同研究が可能です。